BRAFTOVI 75 mg, gélule, boîte de 42 plaquettes thermoformées de 1

L'encorafenib doit être utilisé en association au binimetinib (chez les patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteur de la mutation BRAF V600 et chez les patients atteints d'un CBNPC avancé porteur de la mutation BRAF V600E) ou en association avec le cetuximab (chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique porteur de la mutation BRAF V600E). Pour davantage d'informations sur les mises en garde et précautions associées au traitement par binimetinib ou cetuximab, voir la rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi du RCP du binimetinib ou du cetuximab.

L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients qui ont progressé sous traitementantérieur par inhibiteur de BRAF

Il existe peu de données sur l'utilisation de l'encorafenib en association au binimetinib chez les patients ayant progressé sous un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF administré pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAF V600. Ces données indiquent que l'efficacité de l'association serait plus faible chez ces patients.

L'encorafenib en association au binimetinib chez les patients présentant des métastases cérébrales

Les données d'efficacité chez les patients avec un mélanome BRAF V600 muté ou un CBNPC porteur de la mutation BRAF V600E présentant des métastases cérébrales traités par l'encorafenib en association avec binimetinib sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).

Dysfonction ventriculaire gauche (DVG)

Une dysfonction ventriculaire gauche définie comme une diminution symptomatique ou asymptomatique de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) peut survenir lorsque l'encorafenib est utilisé en association avec le binimetinib.
Il est recommandé d'évaluer la FEVG par échocardiographie ou scintigraphie myocardique (MUGA) avant l'initiation du traitement par encorafenib et binimetinib, un mois après le début du traitement, puis à environ 3 mois d'intervalle ou plus fréquemment au cours du traitement, si cliniquement indiqué. En cas de survenue de DVG pendant le traitement, consultez la rubrique Posologie et mode d'administration du RCP du binimetinib.
La tolérance de l'encorafenib en association au binimetinib n'a pas encore été établie chez les patients présentant une FEVG initiale inférieure à 50 %, ou inférieure à la limite inférieure de la normale selon les valeurs de références de l'hôpital. Par conséquent, chez ces patients, le binimetinib doit être utilisé avec prudence et, en cas de DVG symptomatique, de diminution de la FEVG de grade 3-4 ou de diminution d'au moins 10 % en valeur absolue de la FEVG par rapport à la valeur initiale, le binimetinib et l'encorafenib doivent être arrêtés et la FEVG doit être ré-évaluée toutes les 2 semaines jusqu'à résolution.

Hémorragie

Des hémorragies, y compris des accidents hémorragiques majeurs, peuvent survenir lors de l'administration d'encorafenib (voir rubrique Effets indésirables). Le risque hémorragique peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'un traitement anticoagulant et antiplaquettaire. La survenue d'accidents hémorragiques de grade ≥ 3 doit être prise en charge par l'interruption de la dose ou l'arrêt du traitement (voir Tableau 4 à la rubrique Posologie et mode d'administration) et selon le tableau clinique.

Toxicités oculaires

Des toxicités oculaires, incluant des uvéites, des iritis et des iridocyclites peuvent survenir lors de l'administration d'encorafenib. Un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine a également été rapporté chez les patients traités par encorafenib en association avec le binimetinib (voir rubrique Effets indésirables).
À chaque visite, les symptômes visuels doivent être évalués chez les patients. Si des symptômes indiquant l'apparition ou l'aggravation de troubles visuels, notamment une baisse de la vision centrale, une vision trouble ou une perte de la vue, sont observés, il est recommandé de procéder rapidement à un examen ophtalmologique.
En cas de survenue d'une uvéite, y compris d'une iridocyclite et d'une iritis pendant le traitement, se référer à la rubrique Posologie et mode d'administration.
Si pendant le traitement le patient développe un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR) ou une occlusion de la veine de la rétine (OVR), se référer à la rubrique Posologie et mode d'administration du RCP du binimetinib pour plus d'informations.

Allongement de l'intervalle QT

Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez les patients traités par des inhibiteurs de BRAF. Il n'a pas été conduit d'étude dédiée de l'intervalle QT visant à évaluer le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par l'encorafenib.
Globalement, les résultats suggèrent que l'encorafenib administré seul est susceptible de provoquer de légères augmentations de la fréquence cardiaque. Les résultats des études groupées de l'encorafenib en association au binimetinib administrés aux doses recommandées et d'une étude d'encorafenib seul, suggèrent que l'encorafenib peut entraîner de légers allongements de l'intervalle QTc (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Les données sont insuffisantes pour exclure un allongement de l'intervalle QT cliniquement significatif dépendant de l'exposition systémique.
En raison du risque potentiel d'allongement de l'intervalle QT, il est recommandé de corriger les anomalies électrolytiques sériques, notamment celles du magnésium et du potassium, de contrôler les facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (par ex., insuffisance cardiaque congestive, bradycardie) avant le début du traitement et pendant le traitement.
Il est recommandé de réaliser un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement par l'encorafenib, un mois après, puis à environ 3 mois d'intervalle ou plus fréquemment au cours du traitement si cliniquement indiqué. La survenue d'un allongement de l'intervalle QTc peut être prise en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l'arrêt définitif du traitement ainsi qu'une correction des anomalies électrolytiques et un contrôle des facteurs de risque (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Nouvelles tumeurs primitives

De nouvelles tumeurs primitives, cutanées et non cutanées, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF et peuvent apparaître lors de l'administration de l'encorafenib (voir rubrique Effets indésirables).

Tumeurs cutanées
Des tumeurs cutanées, telles qu'un carcinome épidermoïde cutané (CEC), incluant des cas de kératoacanthome, ont été observées chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib.
De nouveaux mélanomes primitifs ont été observés chez des patients traités par des inhibiteurs de BRAF, dont l'encorafenib (voir rubrique Effets indésirables).
Un examen clinique dermatologique doit être effectué avant le début du traitement par encorafenib, puis tous les 2 mois pendant le traitement et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci. Les lésions suspectes de la peau doivent être traitées par exérèse cutanée avec un examen dermato- anatomopathologique. Les patients doivent être avertis qu'ils doivent immédiatement signaler à leurs médecins l'apparition de toute nouvelle lésion cutanée. Le traitement par l'encorafenib doit être poursuivi sans modifications de dose.

Tumeurs non cutanées
En raison de son mécanisme d'action, l'encorafenib peut favoriser l'apparition de tumeurs associées à l'activation du gène RAS via des mutations ou d'autres mécanismes. Les patients recevant l'encorafenib doivent bénéficier d'un examen clinique de la tête et du cou, d'un scanner thoraco- abdominal et d'un examen de la région anale et pelvienne (pour les femmes), ainsi que d'une numération de la formule sanguine complète avant le début, au cours et à la fin du traitement, comme cliniquement approprié. L'arrêt définitif de l'encorafenib doit être envisagé chez les patients qui développent des tumeurs non cutanées avec mutation du gène RAS. Les bénéfices et risques doivent être évalués attentivement avant d'administrer l'encorafenib aux patients ayant des antécédents de cancer ou atteints d'un cancer évolutif associé à une mutation du gène RAS.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

La survenue de SLT, qui peut être fatale, a été associée à l'utilisation d'encorafenib en association avec le binimetinib (voir rubrique Effets indésirables). Les facteurs de risque du SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une urine acide. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités rapidement selon les indications cliniques, et une hydratation prophylactique doit être envisagée.

Anomalies biologiques hépatiques

Les anomalies biologiques hépatiques, notamment une élévation des transaminases ASAT et ALAT ont été observées avec l'encorafenib (voir rubrique Effets indésirables). Les paramètres biologiques hépatiques doivent faire l'objet d'un contrôle avant le début du traitement par encorafenib et faire l'objet d'une surveillance au moins mensuelle pendant les 6 premiers mois de traitement, puis si cliniquement indiqué. Les anomalies biologiques hépatiques doivent être prises en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Insuffisance hépatique

Compte tenu du métabolisme principal de l'encorafenib et de son élimination par le foie, les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère peuvent présenter une exposition accrue à l'encorafenib au-delà de la marge d'exposition liée à la variabilité interindividuelle (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
En l'absence de données cliniques, l'encorafenib n'est pas recommandé chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Encorafenib doit être administré avec prudence à une dose de 300 mg une fois par jour chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
Une surveillance plus étroite des toxicités liées à l'encorafenib chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère est recommandée, notamment un examen clinique et un bilan hépatique avec évaluations de l'ECG doit se faire d'une manière cliniquement appropriée pendant le traitement.

Insuffisance rénale

Aucune donnée clinique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).
L'encorafenib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Une augmentation de la créatinine a été fréquemment rapportée avec l'encorafenib administré seul ou en association avec le binimetinib ou avec le cetuximab. Les cas observés de défaillance rénale, y compris d'atteinte rénale aiguë et d'insuffisance rénale, étaient généralement associés à des vomissements et à une déshydratation. D'autres facteurs contributifs, incluent diabète et hypertension artérielle. La créatinine sanguine doit être surveillée selon le tableau clinique et l'élévation de la créatinine doit être prise en charge avec une réduction de dose, une suspension de dose ou l'arrêt définitif du traitement (voir Tableau 4 à la rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients doivent veiller à avoir une bonne hydratation pendant le traitement.

Effets d'autres médicaments sur l'encorafenib

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A pendant le traitement par encorafenib doit être évitée. Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A est nécessaire, il convient de surveiller attentivement les patients pour leur sécurité (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
L'administration concomitante d'un inhibiteur modéré du CYP3A et de l'encorafenib doit faire l'objet d'une utilisation avec prudence.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de l'encorafenib (450 mg par voie orale une fois par jour) en association avec le binimetinib (45 mg par voie orale deux fois par jour) a été évaluée dans la population de sécurité intégrée (ISP) de 372 patients incluant des patients atteints de mélanome non résécable ou métastatique et des patients atteints de CBNPC avancé porteurs d'une mutation BRAF V600E (ci-après dénommé ISP Combo450).
Dans l'ISP Combo 450, 274 patients ont reçu l'association pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 (dans deux études de phase II (CMEK162X2110 et CLGX818X2109) et une étude de phase III (CMEK162B2301, partie 1) et 98 patients ont reçu l'association pour le traitement du CBNPC avancé porteur d'une mutation BRAF V600E (dans une étude de phase II non randomisée (ARRAY-818-202)) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 25 %) observés chez les patients traités par l'encorafenib en association à le binimetinib ont été : fatigue, nausées, diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, myopathies / troubles musculaires et arthralgies.

La sécurité de l'encorafenib (300 mg pris oralement une fois par jour) en association avec du binimetinib (45 mg pris oralement deux fois par jour) a été évaluée chez 257 patients atteints d'un mélanome métastatique ou non non résécable porteur d'une mutation BRAF V600 (ci-après dénommés la population Enco 300), basée sur l'étude de phase III (CMEK162B2301, Partie 2).
Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 25 %) observes chez les patients traités à 300 mg d'encorafenib administrés avec du binimetinib étaient la fatigue, la nausée et la diarrhée.

Le profil de sécurité de l'encorafenib en monothérapie (300 mg oralement une fois par jour) repose sur les données provenant de 217 patients atteints d'un mélanome métastatique ou non résécable porteur d'une mutation BRAF V600 (ci-après désignées comme l'ensemble de la population Enco 300). Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 25 %) rapportés avec l'encorafenib 300 étaient les suivants : hyperkératose, alopécie, érythrodysesthésie palmo-plantaire, fatigue, rash, arthralgies, sécheresse cutanée, nausées, myalgies, céphalées, vomissements et prurit.

La sécurité de l'encorafenib (300 mg pris oralement une fois par jour) en association au cetuximab (dosé conformément à son RCP) a été évaluée chez 216 patients atteints de cancer colorectal métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E, sur la base de l'étude de phase III ARRAY-818-302. Les effets indésirables les plus fréquents (> 25 %) rapportés dans cette population étaient les suivants : fatigue, nausées, diarrhée, dermatite acnéiforme, douleur abdominale, arthralgies/douleur musculosquelettique, baisse de l'appétit, rash et vomissement.
Le taux d'arrêt de tous les médicaments de l'étude dû à un effet indésirable était de 1,9 % chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab.

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous selon les classes de systèmes d'organes MedDRA et les conventions de fréquence suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés en ordre décroissant de sévérité.

Tableau 5 : Effets indésirables

Lorsque l'encorafenib était administré à une dose de 300 mg une fois par jour en association avec 45 mg de binimetinib deux fois par jour (Combo 300) dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, la catégorie de fréquence des effets indésirables était inférieure comparée à l'ensemble de la population Combo 450 pour les effets indésirables suivants : anémie, neuropathie périphérique, hémorragie, hypertension, prurit (commun) ; et colite, amylase accrue et lipase accrue (peu commun).

Description de certains effets indésirables

Tumeurs cutanées
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)

Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo450, des CEC, y compris les kératoacanthomes, ont été observés chez 3,0 % des patients (11/372). Le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 6,5 mois (allant de 1,0 à 22,8 mois).

Dans l'ensemble de la population Enco 300, des CEC ont été rapportés chez 7,4 % des patients (16/217). Pour les patients de l'étude de phase III (CMEK162B2301) qui ont développé un CEC, le délai médian de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) était de 2,3 mois (allant de 0,3 à 12,0 mois).

Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab, des CEC, y compris les kératoacanthomes, ont été observés chez 1,4 % des patients (3/216). Les délais de survenue du premier événement de CEC (tous grades confondus) étaient de 0,5, 0,6 et 3,6 mois pour ces 3 patients.

Nouveau mélanome primitif
Mélanome
Dans l'ensemble de la population Enco 300, des événements de nouveaux mélanomes primitifs se sont produits chez 4,1 % des patients (9/217) et ont été déclarés comme étant de grade 1 chez 1,4 % des patients (3/217), de grade 2 chez 2,1 % des patients (4/217), de grade 3 chez 0,5 % des patients et de grade 4 chez 0,5 % des patients.

Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab, des événements de nouveaux mélanomes primitifs se sont produits chez 1,9 % des patients (4/216) et ont été déclarés comme étant de grade 2 chez 0,9 % des patients (2/216) et de grade 3 chez 0,9 % des patients (2/216).

Atteintes oculaires
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo450, une uvéite a été rapportée chez 3,5 % des patients (13/372). Elle était de grade 1 chez 0,5 % des patients (2/372), de grade 2 chez 2,7 % (10/372) et de grade 3 chez 0,3 % (1/372). Des troubles visuels, y compris une vision trouble et une baisse de l'acuité visuelle, sont survenus chez23,1 % des patients (86/372). L'uvéite et les défauts visuels se sont généralement avérés réversibles.
Un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine a été relevé chez22 ,3 % (83/372) des patients, de grade 1 ou 2 pour la plupart, tandis que 1,6 % (6/372) d'entre eux manifestaient des événements de grade 3.

Au cours de l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 30, un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine a été observé chez 12,5 % (32/257) des patients dont 0,4 % (1/257) manifestaient des événements de grade 4.

Dysfonction ventriculaire gauche
Une DVG a été rapporté lorsque l'encorafenib était utilisé en association au binimetinib chez les patients atteints de mélanome et CBNPC (voir rubrique Effets indésirables du RCP du binimetinib).

Hémorragie
Mélanome et CBNPC
Des événements hémorragiques ont été observés chez16,7 % des patients (62/372) dans l'ISP Combo450. La plupart des événements étaient des événements de grade 1 ou 2 : 13,2 % (49/372) et 3,5 % (13/372) étaient de grade > 3-4. Peu de patients ont nécessité des interruptions ou des réductions de dose (2,4 %, soit 9/372). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 0,8% des patients (3/372). Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient hématurie chez 2,7 % des patients (10/372), hématochézie chez 2,7% (10/372) et rectorragie chez 2,2 % des patients (8/372). Une hémorragie fatale due à un ulcère gastrique avec une défaillance multiviscérale comme cause simultanée de décès a été rapportée chez un patient.
Une hémorragie cérébrale / hémorragie intracrânienne a été rapportée chez 1,3 % des patients (5/372), d'évolution fatale chez 4 patients. Tous les événements sont survenus dans le contexte de nouvelles métastases cérébrales ou de métastases cérébrales évolutives.

Dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 300, des événements hémorragiques ont été observés chez 6,6 % (17/257) des patients et étaient de grade 3-4 chez 1,6 % (4/257) des patients.

Cancer colorectal
Des événements hémorragiques ont été observés chez 21,3 % des patients (46/216) traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab ; 1,4 % des événements (3/216) étaient de grade 3 et un cas fatal a été rapporté. Des interruptions ou des réductions de dose ont été nécessaires chez 1,9 % des patients (4/216). Les événements hémorragiques ont conduit à l'arrêt du traitement chez 1 patient (0,5 %).
Les événements hémorragiques les plus fréquents étaient une épistaxis chez 6,9 % des patients (15/216), une hématochézie chez 2,8 % des patients (6/216), une rectorragie chez 2,8 % des patients (6/216) et une hématurie chez 2,8 % des patients (6/216).

Hypertension
L'hypertension a été rapportée lorsque l'encorafenib était utilisé en association au binimetinib chez les patients atteints de mélanome et CBNPC (voir rubrique Effets indésirables du RCP du binimetinib).

Maladie thromboembolique veineuse
Une maladie thromboembolique veineuse (MTEV) a été rapportée lorsque l'encorafenib était utilisé en association au binimetinib chez les patients atteints de mélanome et CBNPC (voir rubrique Effets indésirables du RCP du binimetinib).

Pancréatite
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo450, une augmentation des enzymes pancréatiques, généralement asymptomatique, a été rapportée. Des augmentations de l'amylase et de la lipase ont été rapportées, respectivement, chez 4,0 % (15/372) et 7,8 % (29/372) des patients. Une pancréatite a été rapportée chez 0,8 % des patients (3/372). Chez ces trois patients, il s'agissait d'événements de grade 3. La pancréatite a conduit à l'interruption de la dose chez 0,3 % des patients (1/372).

Cancer colorectal
Dans la population traitée par encorafenib 300 mg en association au cetuximab, une pancréatite de grade 3 avec événements de lipase et amylase augmentées a été rapportée chez 1 patient (0,5 %) et a conduit à l'interruption de la dose.

Réactions cutanées
Rash
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo450, un rash est survenu chez 20,4 % des patients (76/372). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 1,1 % des patients (4/372). Le rash a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,8 % des patients (3/372) et à une interruption ou une modification de la dose chez 2,4 % des patients (9/372).

Dans l'ensemble de la population Enco 300, un rash a été rapporté chez 43,3 % des patients (94/217). La plupart des événements étaient sans sévérité, avec des événements de grade 3 ou 4 rapportés chez 4,6 % des patients (10/217). Le rash a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,5 % des patients (1/217) et à une interruption ou une modification de la dose chez 7,4 % des patients (16/217).

Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab, un rash est survenu chez 30,6 % des patients (66/216). La plupart des événements étaient sans sévérité, un événement de grade 3 ayant été rapporté chez 0,5 % des patients (1/216). Le rash a conduit à une interruption de la dose chez 0,5 % des patients (1/216).

Érythrodysesthésie palmo-plantaire
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo450, une érythrodysesthésie palmo-plantaire a été rapportée chez 5,1 % des patients (19/372). Tous les effets de type érythrodysesthésie palmo-plantaire étaient soit de grade 1 (2,7 %), soit de grade 2 (2,4 %). Une interruption ou une modification de la dose a eu lieu chez 1,1 % des patients (4/372).

Dans le bras Combo 300 de la partie 2 de l'étude pivot, l'érythrodysesthésie palmo-plantaire a été observée chez 3,9 % (10/257) des patients et était de grade 3 chez 0,4 % (1/257) des patients.

Dans l'ensemble de la population Enco 300, une érythrodysesthésie palmo-plantaire a été rapportée chez 51,6 % des patients (112/217). La plupart des événements étaient légers à modérés : de grade 1 chez 12,4 % des patients (27/217), de grade 2 chez 26,7 % (58/217) et de grade 3 chez 12,4 % des patients (27/217). L'érythrodysesthésie palmo-plantaire a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 4,1 % des patients (9/217) et à une interruption ou une modification de la dose chez 23,0 % des patients (50/217).

Cancer colorectal
Dans la population traitée par encorafenib 300 mg en association au cetuximab, une érythrodysesthésie palmo-plantaire a été rapportée chez 5,1 % des patients (11/216). La plupart des effets de type érythrodysesthésie palmo-plantaire étaient de grade 1 chez 3,7 % des patients (8/216). Des événements de grade 2 ont été rapportés chez 0,9 % des patients (2/216) et de grade 3 chez 0,5 % des patients (1/216). Aucune interruption de la dose, modification de la dose ni aucun arrêt définitif du traitement n'a été nécessaire.

Dermatite acnéiforme
Mélanome et CBNPC
La dermatite acnéiforme a été rapportée lorsque l'encorafenib était utilisé en association au binimetinib (voir la rubrique Effets indésirables du RCP du binimetinib).

Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab, une dermatite acnéiforme a été rapportée chez 33,3 % des patients (72/216) et était, dans la plupart des cas, de grade 1 (25,5 % des patients (55/216)), ou de grade 2 (6,9 % des patients (15/216)). Une réduction ou une interruption de la dose a été rapportée chez 2,3 % des patients (5/216). Aucun arrêt définitif du traitement n'a été rapporté. La dermatite acnéiforme était généralement réversible.

Photosensibilité
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo450, une photosensibilité a été observée chez 4,3 % des patients (16/372). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2, et de grade 3 chez 0,3 % des patients (1/372) et aucun événement n'a conduit à un arrêt définitif du traitement. Une interruption ou une modification de la dose a été rapportée chez 0,3 % des patients (1/372).

Dans l'ensemble de la population Enco 300, la photosensibilité a été observée chez 4,1 % des patients (9/217). La plupart des événements étaient de grade 1 à 2. Aucun événement n'a requis d'arrêt définitif, de modification ou d'interruption de la dose.

Parésie faciale
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo450, la parésie faciale a été observée chez0,8 % des patients (3/372), dont des événements de grade 3 chez 0,3 % (1/372) des patients. Les événements étaient réversibles et aucun n'a entraîné l'arrêt définitif du traitement. Une interruption ou une modification de la dose a été rapportée chez 0,3 % des patients (1/372).

Dans l'ensemble de la population Enco 300, la parésie faciale a été observée chez 7,4 % des patients (16/217). La plupart des événements étaient légers à modérés : de grade 1 chez 2,3 % des patients (5/217), de grade 2 chez 3,7 % des patients (8/217) et de grade 3 chez 1,4 % des patients (3/217).
Le délai médian de survenue de la parésie faciale était de 0,3 mois (de 0,1 à 12,1 mois). La parésie faciale était généralement réversible et a mené à un arrêt définitif du traitement chez 0,9 % des patients (2/217). Une interruption ou une modification de la dose a été observée chez 3,7 % des patients (8/217) et le traitement symptomatique dont les corticostéroïdes a été observé chez 5,1 % des patients (11/217).

Élévation de la CPK et rhabdomyolyse
Une élévation de la CPK et une rhabdomyolyse sont survenues lorsque l'encorafenib était utilisé en association au binimetinib chez les patients atteints de mélanome et CBNPC (voir la rubrique Effets indésirables du RCP du binimetinib).

Insuffisance rénale
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo450, une augmentation de la créatinine sanguine notamment légère et asymptomatique, de grade 1, a été observée chez 9,4 % (35/372) des patients du bras Combo450. La fréquence d'une hausse de grade 3 ou 4 était de 0,8 % (3/372). Des événements à type d'atteinte rénale, dont atteinte rénale aiguë et insuffisance rénale, ont été signalés chez 3,5 % (13/372) des patients traités par l'encorafenib et le binimetinib avec des événements de grade 3 ou 4 chez 1,9 % des patients (7/372). L'insuffisance rénale était, de façon générale, réversible avec une interruption de la dose, une réhydratation et d'autres mesures générales à visée symptomatique.

Cancer colorectal
Une augmentation de la créatinine sanguine a été rapportée chez 2,8 % des patients (6/216) traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab. Tous les événements étaient sans sévérité, à l'exception d'un événement de grade 4. Des événements de type d'insuffisance rénale étaient de grade 3 ou 4 et ont été rapportés comme une atteinte rénale aiguë chez 1,9 % des patients (4/216) et comme une insuffisance rénale chez 0,5 % des patients (1/216).

Anomalies biologiques hépatiques
Mélanome et CBNPC
L'incidence des anomalies biologiques hépatiques rapportées dans l'ISP Combo450 est indiquée ci- dessous :

• Augmentation des transaminases. 16,4 % (61/372) tous grades confondus - Grade 3 : 6,5 % (24/372)
• Augmentation des GGT : 11,3 % (42/372) tous grades confondus - Grade 3: 6,7 % (25/372)

Dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 300, l'incidence d'anomalies biologiques hépatiques était comme suit :

• Augmentation des transaminases : 13,2 % (34/257) tous grades confondus - : 5,4 % (14/257) Grade 3-4
• Augmentation des GGT : 14,0 % (36/257) tous grades confondus - 4,7 % (12/257) Grade 3-4

Cancer colorectal
L'incidence de l'augmentation des transaminases chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab était de 8,8 % des patients (19/216), avec des événements de grade 3 chez 1,4 % des patients (3/216).

Affections gastro-intestinales
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo 450, une diarrhée a été rapportée chez 41,7 % des patients (155/372) et était de grade 3/4 chez 3,8 % des patients (14/372). La diarrhée a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,8 % des patients et à une interruption ou une modification de la dose chez 8,1 % des patients.
Une constipation de grade 1 ou 2 est survenue chez 24,7 % des patients (92/372). Une douleur abdominale a été rapportée chez 28,5 % des patients (106/372) et était de grade 3 chez 2,2 % des patients (8/372). Des nausées sont survenues chez 46,0 % des patients (171/372114/274) avec un grade 3 observé chez 3,0 % des patients (11/372). Des vomissements sont survenus chez 31,2 % des patients (116/372) avec un grade 3 rapporté chez 1,9 % des patients (7/372).

Dans l'étude CMEK162B2301-Part 2, dans le bras Combo 300, la nausée a été observée chez 27,2 % (70/257) des patients et était de grade 3 chez 1,6 % (4/257) des patients. Des vomissements ont été observés chez 15,2 % (39/257) des patients et étaient de grade 3 chez 0,4 % (1/257) des patients. Une diarrhée est survenue chez 28,4 % (73/257) des patients et était de grade 3 chez 1,6 % (4/257) des patients.

Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab, une diarrhée a été rapportée chez 38,4 % des patients (83/216) et était de grade 3 chez 2,8 % des patients (6/216). La diarrhée a conduit à l'arrêt définitif du traitement chez 0,5 % des patients (1/216) et à une interruption ou une modification de la dose chez 3,7 % des patients (8/216).

Une douleur abdominale a été rapportée chez 36,6 % des patients (79/216) et était de grade 3 chez 5,1 % des patients (11/216). Des nausées sont survenues chez 38 % des patients (82/216) avec un grade 3 observé chez 0,5 % des patients (1/216). Des vomissements sont survenus chez 27,3 % des patients (59/216) avec un grade 3 rapporté chez 1,4 % des patients (3/216). Une constipation de grade 1 ou 2 est survenue chez 18,1 % des patients (39/216).

Les affections gastro-intestinales ont généralement été traitées selon les thérapies usuelles.

Anémie
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo 450, une anémie a été rapportée chez 23,1 % des patients (86/372) ; 7,0 % des patients (26/372) ont présenté des événements de grade 3 ou 4. L'anémie n'a pas entraîné d'arrêt du traitement et a nécessité une interruption ou une modification de dose chez 3,2 % des patients (12/372).

Dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 300, anémie était observée chez 9,7 % (25/257) des patients et était de grade 3-4 chez 2,7 % (7/257) des patients.

Céphalée
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo 450, une céphalée s'est produite chez 18,8 % (70/372) des patients et était de grade 3 chez 1,1 % (4/372) des patients.

Dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 300, une céphalée a été signalée chez 12,1 % (31/257) des patients et était de grade 3 chez 0,4 % (1/257) des patients.

Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab, une céphalée s'est produite chez 20,4 % des patients (44/216) et était de grade 1 ou 2.

Fatigue
Mélanome et CBNPC
Dans l'ISP Combo 450, la fatigue a été rapportée par 48,1 % (179/372) des patients dont 4,3 % (16/372) ont signalé une fatigue de grade 3.

Dans l'étude CMEK162B2301-Partie 2, dans le bras Combo 300, la fatigue a été observée chez 33,5 % (86/257) des patients dont 1,6 % (4/257) a rapporté une fatigue de grade 3-4.

Cancer colorectal
Chez les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab, la fatigue a été rapportée chez 56,9 % des patients (123/216), dont 7,9 % (17/216) ont signalé une fatigue de grade 3.

Populations spéciales

Personnes âgées
Mélanome et CBNPC
Parmi l'ISP Combo450 (n =372), 230 patients (61,8 %) étaient âgés de moins de 65 ans, 107 patients (28,8 %) étaient âgés de 65 à 74 ans et 35 patients (9,4 %) étaient âgés de plus de 75 ans. De manière globale, aucune différence quant à la sécurité ou à l'efficacité du produit n'a été mise en évidence entre les personnes âgées (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes. à l'exception de la diarrhée et du prurit qui ont été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés.
Dans le sous-groupe de patients âgés de ≥ 75 ans, des effets indésirables de grade ≥ 3 (62,9 % versus 47,5 %), des effets indésirables (tous les grades) nécessitant une modification de la dose d'un médicament à l'étude (60 % versus 48,1 %) ou conduisant à l'arrêt du traitement (25,7 % versus 7,4 %) ont été plus fréquemment rapportés que chez les patients âgés de < 75 ans. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés de ≥ 75 ans par rapport aux patients âgés de < 75 ans comprenaient la fatigue, les nausées, la diarrhée, les vomissements et l'anémie.

Cancer colorectal
Parmi les patients traités par encorafenib 300 mg en association au cetuximab (n = 216), 134 patients (62 %) étaient âgés de moins de 65 ans, 62 patients (28,7 %) étaient âgés de 65 à 74 ans et 20 patients (9,3 %) étaient âgés de 75 ans et plus. Les évènements indésirables les plus fréquents rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés de 65 ans ou plus comparés aux patients âgés de moins de 65 ans comprenaient :vomissements, douleurs aux extrémités et sensations vertigineuses.

Dans la population atteinte de cancer colorectal, étant donné le très faible nombre de patients traités dans le sous-groupe d'âge 75 ans et plus, les différences d'incidence des événements indésirables entre ce groupe et le groupe de patients âgés de moins de 75 ans n'ont pu être évaluées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration voir Annexe V.

Le traitement par l'encorafenib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments anticancéreux.

Test de mutation BRAF

Avant toute administration de l'encorafenib, les patients doivent avoir la confirmation de la présence d'une mutation BRAF V600E évalué par un dispositif médical de diagnostic in vitro (IVD) marqué CE et destiné à l'usage prévu. Si le DIV marqué CE n'est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé.

L'efficacité et la sécurité de l'encorafenib ont été établies uniquement chez les patients atteints d'un mélanome porteur des mutations BRAF V600E et V600K, ou atteints d'un CBNPC porteur d'une mutation BRAF V600E. L'encorafenib ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome ou d'un CBNPC ou d'un CRC ayant un statut BRAF de type sauvage.

Posologie

Mélanome et CBNPC
La dose recommandée d'encorafenib est de 450 mg (six gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu'il est associé au binimetinib.

Cancer colorectal
La dose recommandée d'encorafenib est de 300 mg (quatre gélules de 75 mg) une fois par jour, lorsqu'il est associé au cetuximab.

Adaptation posologique

Mélanome et CBNPC
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement par encorafenib (voir Tableaux 1, 3 et 4 ci-dessous). Pour toute information sur la posologie et les adaptations de doses recommandées pour le binimetinib, consultez la rubrique Posologie et mode d'administration du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du binimetinib.

Les recommandations de réduction de dose pour l'encorafenib sont présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Modifications de doses recommandées pour l'encorafenib utilisé en association avec le binimetinib dans l'indication du mélanome ou du CBNPC

L'administration d'encorafenib à une dose de 450 mg une fois par jour en monothérapie n'est pas recommandée. Si le binimetinib est temporairement interrompu, la dose d'encorafenib doit être réduite à 300 mg une fois par jour pendant la durée d'interruption du binimetinib (voir rubrique Posologie et mode d'administration du RCP du binimetinib) compte tenu de la moins bonne tolérance de l'encorafenib administré seul à la dose de 450 mg. Si le binimetinib est définitivement arrêté, l'encorafenib devrait être arrêté.

Si l'encorafenib est temporairement interrompu (voir les Tableaux 3 et 4), le binimetinib doit être interrompu. Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le binimetinib doit également être définitivement arrêté.

Si des toxicités liées au traitement surviennent, dans ce cas l'encorafenib et le binimetinib doivent être réduits, interrompus ou définitivement arrêtés. Des adaptations posologiques sont nécessaires uniquement pour le binimetinib (effets indésirables principalement liés au binimetinib) dans les cas suivants : un décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine, une occlusion de la veine rétinienne (OVR), une pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire, une dysfonction cardiaque, une élévation de la créatine phosphokinase (CPK), une rhabdomyolyse et une maladie thromboembolique veineuse.
Si l'une de ces toxicités survient, consultez la rubrique Posologie et mode d'administration du RCP du binimetinib pour connaître les instructions d'adaptation posologique du binimetinib.

Cancer colorectal
La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, une interruption temporaire ou un arrêt définitif du traitement par encorafenib (voir Tableaux 2, 3 et 4 ci-dessous). Pour toute information sur la posologie et les adaptations de doses recommandées pour le cetuximab, consultez la rubrique Posologie et mode d'administration du RCP du cetuximab.

Les recommandations de réduction de dose pour l'encorafenib sont présentées dans le Tableau 2.

Tableau 2 : Modifications de dose recommandées pour l'encorafenib utilisé en association avec le cetuximab dans l'indication du CCR

Si l'encorafenib est définitivement arrêté, le cetuximab doit être définitivement arrêté.

Si le cetuximab est définitivement arrêté, l'encorafenib doit être définitivement arrêté.

Mélanome, cancer colorectal et CBNPC
Les adaptations posologiques en cas d'effets indésirables sont indiquées ci-dessous et dans les Tableaux 3 et 4.

En cas de survenue de nouvelles tumeurs cutanées primitives : aucune modification de dose n'est requise pour l'encorafenib.

En cas de survenue de nouvelles tumeurs non cutanées primitives positives à la mutation RAS : l'arrêt définitif du traitement par encorafenib doit être envisagé.

Tableau 3 : Adaptations posologiques recommandées pour l'encorafenib utilisé en association au binimetinib ou en association au cetuximab lors de la survenue de certains effets indésirables

Tableau 4 : Adaptations posologiques recommandées pour l'encorafenib utilisé en association au binimetinib ou en association avec le cetuximab lors de la survenue d'autres effets indésirables

Durée du traitement
Il convient de continuer le traitement jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de bénéfice pour le patient ou en cas de survenue d'une toxicité inacceptable.

Omissions de doses
En cas d'oubli d'une dose d'encorafenib, la dose d'encorafenib ne doit pas être prise s'il reste moins de 12 heures avant la prise de la prochaine dose prévue.

Vomissement
En cas de vomissements après l'administration d'encorafenib, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire et prendra la prochaine dose comme initialement prévu.

Populations spéciales

Personnes âgées
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique
Les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à sévère peuvent être davantage exposés à l'encorafenib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Encorafénib doit être administré avec prudence à une dose de 300 mg une fois par jour chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh).
Aucune recommandation posologique ne peut être faite chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée selon une analyse pharmacocinétique (PK) de population. Aucune donnée clinique n'est disponible avec l'encorafenib administré chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Par conséquent, la nécessité éventuelle d'un ajustement de la dose ne peut pas être déterminée. L'encorafenib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib n'ont pas encore été établies chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Braftovi s'administre par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau. Elles peuvent être prises pendant ou en dehors des repas. L'administration concomitante d'encorafenib et de jus de pamplemousse doit être évitée (voir les rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, Code ATC : L01EC03

Mécanisme d'action

L'encorafenib est une petite molécule inhibitrice ATP-compétitive, puissante et hautement sélective de la kinase de RAF. La concentration inhibitrice 50 % (CI50) de l'encorafenib par rapport aux enzymes BRAF V600E, BRAF et CRAF était, respectivement de 0,35, 0,47 et 0,30 nM. La demi-vie de dissociation de l'encorafenib était > 30 heures et s'est traduite par une inhibition prolongée de pERK. L'encorafenib inhibe la voie RAF/MEK/ERK dans les cellules tumorales exprimant différentes formes mutées de la kinase BRAF (V600E, D et K). Plus précisément, l'encorafenib inhibe la prolifération cellulaire in vitro et in vivo des mélanomes exprimant les mutations BRAF V600E, D et K et des cancers colorectaux exprimant la mutation BRAF V600E. L'encorafenib n'inhibe pas la signalisation RAF/MEK/ERK dans les cellules présentant un BRAF de type sauvage.

Association avec le binimetinib
L'association de l'encorafenib et du binimetinib (inhibiteur MEK, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques du binimetinib SmPC) inhibe la voie MAPK conduisant à une activité anti-tumorale plus élevée que le traitement en monothérapie, par l'un ou l'autre médicament.

Association avec le cetuximab
L'un des principaux mécanismes de résistance du CCR exprimant la mutation BRAF aux inhibiteurs du gène RAF a été idenfié comme la réactivation du récepteur EGFR avec contournement de la transduction du signal via la mutation BRAF. Une amélioration de l'efficacité antitumorale a été démontrée avec les associations d'un inhibiteur de BRAF, par exemple l'encorafenib, et d'agents ciblant le récepteur EGFR, par exemple le cetuximab, dans des modèles non cliniques.

Efficacité et sécurité clinique

Mélanome non résécable ou métastatique exprimant une mutation BRAF V600
La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib associé au binimetinib ont été évaluées dans un essai de phase III randomisée (1:1:1) en deux parties, multicentrique, ouvert et contrôlé par un traitement actif, chez des patients atteints d'un mélanome inopérable ou métastatique porteurs d'une mutation BRAF V600 E ou K (étude CMEK162B2301), mis en évidence à l'aide d'un test de détection des mutations de BRAF. Les patients présentaient un mélanome primitif histologiquement confirmé cutané ou inconnu, mais ceux qui étaient atteints d'un mélanome choroïdien ou muqueux ont été exclus. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement adjuvant préalable et une ligne préalable d'immunothérapie pour une maladie localement avancée inopérable ou métastatique. Un traitement préalable par des inhibiteurs de BRAF/MEK n'était pas autorisé.

Étude - CMEK162B2301, partie 1
Dans la partie 1, les patients de l'étude ont été randomisés pour recevoir l'encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour et le binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour (Combo450, n = 192), l'encorafenib 300 mg par voie orale une fois par jour (Enco 300, n = 194) ou le vemurafenib 960 mg par voie orale deux fois par jour (ci-après dénommé Vem, n = 191). Le traitement a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon les stades (IIIB, IIIC, IVM1a ou IVM1b, contre IVM1c) de la classification de l'AJCC (American Joint Committee on Cancer) et l'indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 contre 1) et selon qu'une immunothérapie préalable a été reçue ou non pour la maladie inopérable ou métastatique.

Le critère d'évaluation principal en termes d'efficacité était la survie sans progression (SSP) du bras Combo450 comparé au vemurafenib comme l'a évalué un comité indépendant de revue centralisée (BIRC, Blinded Independent Review Committee). La survie sans progression évaluée par les investigateurs (évaluation des investigateurs) était une analyse complémentaire de l'analyse du critère principal. Un critère d'évaluation secondaire supplémentaire comprenait la survie sans progression de Combo450 comparée à Enco 300. D'autres comparaisons secondaires de l'efficacité entre Combo450 et soit le vemurafenib, soit l'Enco 300 comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse (DR) et le taux de contrôle de la maladie (TCM) comme évalués par le BIRC et par l'évaluation des investigateurs.

L'âge médian des patients était de 56 ans (de 20 à 89 ans), 58 % étaient des hommes, 90 % de type caucasien et 72 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de0 à l'inclusion. La plupart des patients étaient atteints d'une maladie métastatique (95 %) et étaient de Stade IVM1c (64 %) ; 27 % des patients présentaient à l'inclusion un taux élevé de lactate déshydrogénase sérique (LDH) et 45 % des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion et 3,5 % avaient des métastases cérébrales. 27 patients (5 %) avaient préalablement reçu des inhibiteurs de « points de contrôle » (anti-PD1/PDL1 ou ipilimumab [anti-CTL-A4]) (8 patients dans le bras Combo450 (4 %) ; 7 patients dans le bras vemurafenib (4 %) ; 12 patients dans le bras Enco 300 (6 %)) dont 22 patients dans un cadre métastatique (6 patients dans le bras Combo450, 5 patients dans le bras vemurafenib, 11 patients dans le bras Enco 300) et 5 patients dans le cadre d'un traitement adjuvant (2 patients dans le bras Combo450, 2 patients dans le bras vemurafenib, 1 patient dans le bras Enco 300).

La durée médiane d'exposition était de 11,7 mois chez les patients traités par Combo450, de 7,1 mois chez les patients traités par Enco 300 et de 6,2 mois chez les patients traités par vemurafenib. La dose- intensité relative (RDI) médiane pour Combo450 était de 100 % pour l'encorafenib et de 99,6 % pour le binimetinib ; la RDI médiane pour Enco 300 était de 86,2 % et de 94,5 % pour le vemurafenib.

La 1^re partie de l'étude CMEK162B2301 a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression chez les patients traités par Combo450 par rapport à ceux traités par vemurafenib. Le tableau 6 résume la survie sans progression et les autres résultats d'efficacité basés sur la revue faite en aveugle par un comité indépendant de radiologues.

Les résultats d'efficacité basés sur l'évaluation de l'insvestigateur étaient similaires à l'évaluation centrale indépendante. Des analyses de sous-groupes en dehors de toute stratification ont démontré des estimations ponctuelles en faveur de Combo 450, dont le LDH à l'inclusion, le statut de la performance ECOG et la phase AJCC.

Tableau 6 : Étude CMEK162B2301, partie 1 : résultats de la survie sans progression et de la réponse globale confirmée (examen central indépendant,)

Qualité de vie (QdV) (cut-off au 19 mai 2016)
Le score FACT-M (Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), le questionnaire de qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) et le questionnaire EQ-5D-5L (EuroQoL-5 Dimension-5 Level) ont été utilisés pour explorer les mesures rapportées par les patients, concernant la qualité de vie liée à la santé, les critères fonctionnels, les symptômes liés au mélanome et les évènements indésirables liés au traitement. Une détérioration définitive de 10 % des scores FACT-M et l'EORTC QLQ-C30 a été considérablement retardée chez les patients traités par Combo450 par rapport aux autres traitements. Le temps médian jusqu'à détérioration définitive de 10 % du score FACT-M n'a pas été atteint dans le bras Combo450 et était de 22,1 mois (IC à 95 % 15,2 ; non estimable) dans le bras vemurafenib avec un Hazard Ratio pour la différence de 0,46 (IC à 95 % 0,29 à 0,72). Une analyse du délai jusqu'à une détérioration définitive de 10 % dans le score EORTC QLQ-C30 a donné des résultats semblables.
Les patients recevant Combo450 n'ont signalé à toutes les visites aucun changement ou une légère amélioration du changement moyen par rapport à l'indice EQ-5D-5L à l'inclusion, alors que les patients recevant le vemurafenib ou l'encorafenib ont signalé des diminutions à toutes les visites (avec des différences significatives sur le plan statistique). Une évaluation du changement de note au fil du temps a donné la même tendance pour l'EORTC QLQ-C30 et à toutes les visites pour FACT-M.

Étude CMEK162B2301, partie 2
La partie 2 de l'étude CMEK162B2301 était conçue pour évaluer la contribution du binimetinib dans l'association de l'encorafenib au binimetinib.
La survie sans progression de l'encorafenib à 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au binimetinib à 45 mg administré par voie orale deux fois par jour (COMBO300, n = 258) a été comparée à la survie sans progression Enco 300, (n = 280, dont 194 patients de la Partie 1 et 86 patients de la Partie 2). Le recrutement dans la partie 2 a commencé après la randomisation de tous les patients de la partie 1.

Analyse d'efficacité finale de l'étude CMEK162B2301, parties 1 et 2 (cut-off au 31 mars 2023)

L'analyse d'efficacité finale était cohérente avec les résultats de l'analyse intermédiaire et a montré un bénéfice en termes de survie globale pour Combo 450 par rapport au vemurafenib (Hazard Ratio (HR) 0,67 [95% IC:0.53,0.84] avec une survie globale médiane de 33,6 mois contre 16,9 mois). Les résultats de la SSP et du TRO selon le BIRC) ont également confirmé un avantage numérique en faveur de Combo 450, avec une SSP médiane de 7,6 mois plus longue dans le groupe Combo 450 par rapport au groupe vemurafenib, voir tous les résultats d'efficacité finaux détaillés dans le tableau 7 et les figures 1 et 2 ci- dessous.

De plus, l'analyse finale de la partie 2 a montré une différence numérique en terme de SG pour Combo 300 (partie 2) par rapport à la monothérapie Enco 300 (parties 1+2) (HR 0,89 [IC à 95 % : 0,72, 1,09] avec une SG médiane de 27,1 mois [IC à 95 % : 21,6-33,3] contre 22,7 mois [IC à 95 % : 19,3-29,3]). La SSP médiane est restée plus longue dans le bras Combo 300 (partie 2) que dans le groupe Enco 300 (parties 1+2) avec des estimations de SSP médianes de 12,9 mois (IC à 95 % : 10,9, 14,9) et 9,2 mois (IC à 95 % : 7,4, 11,1), respectivement. Le taux de réponse objective confirmé (selon le BIRC) était de 67,8 % (IC à 95 % : 61,8, 73,5) et de 51,4 % (IC à 95 % : 45,4, 57,4) dans les groupes Combo 300 (partie 2) et Enco 300 (parties 1 + 2), respectivement. Des résultats similaires ont été observés par l'évaluation de l'investigateur.

Tableau 7 : Etude CMEK162B2301 : Résultats définitifs sur SSP, SG et TRO confirmés (cut-off au 31 mars 2023)

Figure 1 Étude CMEK162B2301 : Diagramme de Kaplan-Meier de SSP par BIRC (cut-off au 31 mars 2023)

Figure 2 Etude CMEK162B2301 : Diagramme de Kaplan-Meier de la survie globale (cut-off au 31 Mars 2023)

Cancer colorectal métastatique exprimant la mutation BRAF V600E - Étude ARRAY-818-302
L'encorafenib en association au cetuximab a été évalué dans une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée par traitement actif (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Les patients admissibles dans l'étude devaient être atteints d'un cancer colorectal métastatique exprimant la mutation BRAF V600E qui avait progressé après 1 ou 2 traitements antérieurs. Les patients recrutés pouvaient recevoir du cetuximab selon le statut mutationnel RAS de leur tumeur conformément à la notice approuvée localement. Les patients ne devaient pas avoir été déjà traités par des inhibiteurs RAF, des inhibiteurs MEK ou des inhibiteurs EGFR. La randomisation a été stratifiée selon l'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), l'utilisation antérieure d'irinotécan et la source de cetuximab.

Au total 665 patients ont été randomisés (selon un rapport 1:1:1) pour recevoir l'encorafenib 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au cetuximab dosé selon son RCP approuvé (n = 220), ou l'encorafenib 300 mg administré par voie orale une fois par jour en association au binimetinib 45 mg administré par voie orale deux fois par jour et au cetuximab dosé selon son RCP approuvé (n = 224) ou un traitement de contrôle (irinotécan en association au cetuximab ou irinotécan/5-fluorouracil/acide folinique (FOLFIRI) en association au cetuximab, n = 221). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Les critères d'évaluation en termes d'efficacité étaient la survie globale (SG) et le taux de réponse globale (TRG), tels qu'évalués par un comité indépendant de revue centralisée en aveugle (BIRC), comparant l'encorafenib 300 mg en association au cetuximab par rapport au traitement contrôle. Les autres mesures de l'efficacité sont résumées dans le Tableau 8 ci-dessous.

L'âge médian des patients était de 61 ans (de 26 à 91), 47 % étaient des hommes et 83 % étaient de race blanche. 51 % des patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 à l'inclusion et 51 % avaient préalablement reçu de l'irinotécan. 46,8 % des patients avaient au moins 3 organes présentant des lésions tumorales à l'inclusion.
La durée médiane d'exposition était de 3,2 mois chez les patients recevant l'encorafenib 300 mg en association au cetuximab et de 1,4 mois chez les patients traités par irinotécan/cetuximab ou FOLFIRI/cetuximab (bras contrôle). Chez les patients traités par l'association d'encorafenib 300 mg et de cetuximab, la dose-intensité relative (RDI) médiane était de 98 % pour l'encorafenib et de 93,5% pour le cetuximab. Dans le bras contrôle, la RDI médiane était de 85,4 % pour le cetuximab, de 75,7 % pour l'irinotécan, et dans le sous-groupe de patients ayant reçu de l'acide folinique et du 5- fluorouracil, la RDI médiane était de 75,2 % et 75 %, respectivement.

Une amélioration statistiquement significative de la SG, du TRG et de la SSP a été démontrée avec l'encorafenib 300 mg en association au cetuximab par rapport au traitement contrôle. Les résultats de l'efficacité sont résumés dans le Tableau 8 et les Figures 3 et 4.

Les résultats d'efficacité basés sur l'évaluation de l'investigateur étaient concordants avec l'évaluation centrale indépendante.

Tableau 8 : Étude ARRAY-818-302 : Résultats d'efficacité

Figure 3 : Étude ARRAY-818-302 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (cut-off au 11 février 2019)

Figure 4: Étude ARRAY-818-302 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale (cut-off au 15 août 2019)

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules muté BRAF V600 - Étude ARRAY-818-202
La sécurité et l'efficacité de l'encorafenib en association avec le binimetinib ont été étudiées dans le cadre d'une étude de phase II, ouverte, multicentrique et non comparative (étude ARRAY-818-202, PHAROS). Les patients devaient avoir un CBNPC métastatique confirmé histologiquement avec une mutation BRAF V600E, un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et une maladie mesurable.

Les patients étaient naïfs de traitement ou avaient reçu 1 ligne de traitement systémique antérieur dans le cadre de leur maladie métastatique.
L'utilisation antérieure d'inhibiteurs de BRAF ou d'inhibiteurs de MEK était interdite.

Les patients ont été recrutés sur la base de la détermination d'une mutation BRAF V600E dans le tissu tumoral ou le sang (par exemple, test génétique ADNct) par un test de laboratoire local. La confirmation centrale du statut de mutation BRAF V600E (c'est-à-dire toute variante courte avec un effet protéique V600E) a été réalisée sur des tissus tumoraux frais ou d'archives prélevés lors de l'inscription et a utilisé le test FoundationOne CDx - F1CDx (tissus).

La sensibilité analytique a été évaluée par l'étude de limite de détection (LoD) pour F1CDx en utilisant la méthode du taux de réussite (définie comme le niveau le plus bas avec une détection ≥ 95 %) en évaluant la fréquence allélique variable (FAV) pour les variants courts. Pour F1CDx, la LoD médiane de substitution a été déterminée à 3,2 % de FAV.

Au total, 98 patients ont été inclus et traités par binimetinib 45 mg par voie orale deux fois par jour et par encorafenib 450 mg par voie orale une fois par jour. Le traitement s'est poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse objective (TRO) selon RECIST v1.1, tel qu'évalué par une revue radiologique indépendante (IRR). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de réponse (DoR), le taux de contrôle de la maladie (TCM), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Les résultats de l'analyse primaire avec 18,2 mois pour les patients naïfs de traitement et 12,8 mois pour les patients pré-traités sont présentés ci-dessous.

Sur les 98 patients inclus dans cette étude, 59 (60,2 %) étaient naïfs de traitement. L'âge médian des patients était de 70 ans (47-86), 53 % étaient des femmes, 88 % étaient blancs et 30 % n'avaient jamais fumé. 74 % avaient un indice de performance (PS) ECOG de 1 à l'inclusion (67,8 % des participants avaient un PS 1 à l'inclusion dans la population naïve de traitement et 82,1 % dans la population pré- traitée). Tous les patients présentaient une maladie métastatique, parmi lesquels 8 % avaient des métastases cérébrales au diagnostic et 97 % avaient un adénocarcinome.

Au moment de l'analyse principale, la durée médiane d'exposition était de 15,1 mois chez les patients naïfs de traitement et de 5,4 mois chez les patients préalablement traités. Dans la population globale, l'intensité de dose relative (IDR) médiane était de 95,4 % pour le binimetinib et de 99,2 % pour l'encorafenib.

Au moment de l'analyse principale, le critère d'évaluation principal du TRO évalué par IRR dans la population naïve de traitement était de 74,6 % (IC à 95 % : 61,6 ; 85,0), dont 9 (15,3 %) réponse complète (RC) et 35 (59,3 %) réponse partielle (RP).

Le TRO par IRR dans la population pré-traitée était de 46,2 % (IC à 95 % : 30,1, 62,8), dont 4 (10,3%) RC et 14 (35,9 %) RP.

Les résultats mis à jour avec un suivi supplémentaire de 10 mois (durée médiane d'exposition de 16,3 mois chez les patients naïfs de traitement et de 5,5 mois chez les patients préalablement traités) sont présentés dans le Tableau 9.

Tableau 9. Etude ARRAY-818-202 : Résultats d'efficacité

Électrophysiologie cardiaque
Dans l'analyse de tolérance des études poolées, l'incidence de l'apparition d'un allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms était de 1,1 % (4/363) dans l'ISP Combo 450 (n = 372) et de 2,5 % (5/203) dans le groupe de patients atteints de mélanome traité en monothérapie par de l'encorafenib). Un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 6,0 % des patients (22/364) dans l'ISP Combo450 et chez 3,4 % (7/204) dans le groupe encorafenib utilisé seul (voir les rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Dans l'analyse de tolérance de l'étude en phase 3 (ARRAY-818-302) dans l'indication CCR, l'incidence d'un nouvel allongement de l'intervalle QTcF > 500 ms était de 3,2 % (7/216). Un allongement de l'intervalle QTcF > 60 ms comparé aux valeurs avant traitement a été observé chez 8,8 % des patients (19/216) dans le groupe encorafenib + cetuximab (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'encorafenib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le mélanome (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études avec encorafenib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans lecancer colorectal et du cancer du poumon (voir rubrique Posologie et mode d'administration - Population pédiatrique).

Remboursement en fonction de l'indication (JO du 22/08/2019) :

La seule indication thérapeutique ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie est le traitement en association avec le binimetinib de patients adultes atteints de mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600.

Extension d'indication (JO du 08/03/2022) : 

La prise en charge de la spécialité ci-dessous est étendue à l'indication suivante :
- en association au cetuximab, dans le traitement de patients adultes atteints de cancer colorectal (CCR) métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E, ayant reçu un traitement systémique antérieur.